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币圈最新挖矿项目-PROTAC淘金热的背

币圈快讯 淘金网 2022年06月20日

币圈最新挖矿项目-PROTAC淘金热的背后:缺陷和风险

  月7☆▼□,元的预付款外加3.5亿美元的股权投资辉瑞向Arvinas支付了6□◇.5亿美◆…,ROTAC降解剂共同开发了一种P◇■。月8,购了Vilivion Therapeutics拜耳以15亿美元的预付款和5亿美元的里程碑收●▼◆。年去,诺菲达成21◁•.5亿美元Kymera宣布与赛的

  前目,C技术公司已经上市有四家PROTA,美元(截至11月底)累积市值达到110亿◇▼。人前景催生了至少十种其他生物技术通过小分子降解疾病蛋白质靶点的诱。样分子已经进入临床试验(表1)至少有六家公司的PROTAC=▷▪。

  技术的潜力巨大PROTAC。系统选择性降解目标蛋白质通过利用细胞自身的处理,除不可成药的致病蛋白质PROTAC不仅可以消,统小分子的耐药性也有潜力克服传。一种新的药物研发技术但他们能否成熟成为,钉钉的事情还不是板上。Cs研究的增多随着PROTA,们比传统的小分子更难开发其局限性已经开始显现:它,多种类型的蛋白质它们不容易降解,尚不确定其毒理学□●,基本未知副作用也。

  家纳撒尼尔·格雷(Nathanel Gray)说▽▲:“未来几年将是该技术的关键之年PROTAC公司C4 Therapeutics的联合创始人◆◁☆、斯坦福大学有机化学,临床上的成功人们希望看到,域进行再投资并在这一领。成功如果☆▲◇,生物制品一样发展这一领域就可以像,经成为一种通用模式因为一些抗体研发已▼○。成功还为时过早但要预测能否。☆◇”

  TACPRO,蛋白酶体系统(UPS)通过劫持细胞的泛素-,蛋白降解实现靶。3泛素连接酶结合小分子的一端与E,连接体连接另一端由,的蛋白质靶点连接到感兴趣。连接酶与靶标接触PROTAC使▼◇,以在蛋白酶体中处置(图1)触发泛素链的转移并标记靶标。于诱导接近的化学生物学概念PROTACs的灵感来源,两种蛋白质紧密接触而产生深远的影响即自然界中的某些小分子可以通过使◆…●。家雷·德沙伊斯(Ray Deshaies)在2001年描述了第一个功能性PROTAC耶鲁大学化学生物学家克雷格·克鲁斯(Craig Crews)和加州理工大学生物化学☆▪•。

  庞大的肽类E3配体由于最初使用了体积,2015年因此直到,然是一个创新的想法PROTACs仍,应用或商业利益没有太多实际△▪。一年那,尔效力的小分子PROTACs克鲁斯和同事们报道了具有纳摩,E3连接酶的PROTACs以及招募cereblon 。生物医药研究所所长)和他的团队也报告了一种选择性和有效的cereblon招募PROTAC当时供职于达纳法伯癌症研究所的肿瘤学家杰伊·布拉德纳(Jay Bradner)(现任诺华▲△○。领域引起了轰动这些论文在该,药物•◆▼、沙利度胺及其衍生物用于E3配体招募因为他们将免疫调节酰亚胺(“IMiD★▲”),用的重磅炸弹药物这些药物是临床在。

  快就遇到了问题但制药公司很。TACs来说对于PRO○▽△,靶蛋白是不够的仅仅使E3接近▽▲;的形式结合在一起必须以三元复合物,触发泛素化然后必须。总是诱导靶降解但泛素化并不。且而,规则在很大程度上仍然未知由于PROTAC设计的,力不能预测活性靶蛋白结合亲和▪●•,很大程度上仍然是经验性的因此PROTAC的发现在●▼。进行所有此类药物化学的原因格雷说:▼○“这也是为什么必须。剂的公司通常需要合成数千种化合物因为生产临床级PROTAC降解。要时间和劳力”这种努力需,价高昂而且代。

  在现=◁,工具化合物相当简单合成PROTAC△●。多靶蛋白对于许,到一个相当好的降解物“我们可以在几周内得,学学家王少萌说○■=”密歇根大学化。全是一场猜谜游戏“我不会说这完。OTAC的口服生物利用度★▷”但真正的瓶颈是解决PR。小分子相比与典型的,Da)△-…、更多的氢键供体和更大的极性表面积它们具有更高的分子量(0◁★.7–1.1 k◁◇▽,会影响肠道通透性所有这些因素都。

  可利用的PROTACs公司正在生产口服生物-▲,和精力的代价但要付出时间。渗透性“低,解度低溶,vinasTaylor说这是普遍存在问题”Ar。

  来加速PROTAC优化C4采用基于酶学的方法▷■。鉴定阶段在hit,药物的动力学常数生物学家就推导出○▲☆。后然…★,药代动力学数据模拟或测量的。解剂经验的增长随着该公司对降,分对推动其降解效率很重要告诉化学家分子的哪些部■…,变以使其更好以及如何改•…。

  ereblon粘合剂C4还形成了大量的c◆▽,合物中来回切换它可以在给定化,降解活性以提高其△•。er说△■■:“仅仅改变cereblon粘合剂C4 CSO Stewart Fish,的动力学或降解活性”我们经常看到截然不同。的是不幸,仍然是“在这个阶段主要是经验性的预测一个给定的粘合剂对分子的影响☆○=,舍尔说”费△▽。的设计部分正在取得进展“但是……我们在平台,三元复杂建模”正在进行。而然,种三元络合物最适合降解这种模型仍然无法确定哪。终目标这是最。这是五年后还是十年后”格雷说◁◆:“我不知道,能会到来但很可。”

  此因,高了PROTAC的优化过程尽管各公司在一定程度上提★△,上仍然是经验性的但这在很大程度,制剂更难而且比抑--◆。对于公司来说格雷说:“…■★,常重要的提升这是一个非。多人得出结论他们中的许,解剂来了解药理学特性除非他们真的需要降△▪=,投资于其他东西否则他们宁愿;床候选物非常困难因为获得一个临。▲▷”

  个理论优势是低剂量PROTAC的一,的降解是◇■●“事件驱动的”因为PROTAC驱动▷◆▽,:只需要瞬时靶标绑定而不是-◆▽“占用驱动的”。泛素转移后在结合和☆◆●,式转移到下一个靶点药物解离并以酶的方。床前临-…▲,C可显著降低蛋白质水平极低剂量的PROTA。

  药物是口服生物利用的Arvinas的二期◇▪,110的二期剂量为420毫克但其雄激素受体降解剂ARV-◇■☆,量为200毫克和500毫克该公司的雌激素受体降解剂剂。量◆▲?泰勒解释说为什么是高剂,和溶解性低渗透性。当数量的药物“药片中有相▷◁●,全部被吸收但并不是,他说”。似乎很高“剂量,么多化合物被吸收但……不需要那▪☆…,以产生降解效果进入细胞就可。更高的制造成本•▽△”高剂量意味着■•,由于其多步骤合成而PROTAC▷▷○,已经很高制造成本。

  应该是可能的使用低剂量◇◆▽。t开发了一种雄激素受体降解剂Wang为ProteoVan◆▼,rvinas的更有效他声称这种降解剂比A,的结合更少与血浆蛋白▲…■。物的游离部分如果能增加药▷●,少人体剂量就可以减。币圈最新挖矿项目K降解剂在非人灵长类动物中有效Nurix的I期临床阶段的BT◇▷★,克(人体剂量尚未披露)剂量低至每千克体重1毫▼-□。ands)声称:=•“我们已经克服了这些(剂量)问题Nurix首席执行官亚瑟·桑兹(Arthur S。”

  ROTAC发展的瓶颈但口服生物利用度是P。pel–Lindau(VHL)E3连接酶开发口服降解剂大多数公司正在使用cereblon而不是von Hip,ROTAC更容易制造尽管基于VHL的P。——较低的分子量、较少的氢键供体和较少的可旋转键cereblon粘合剂具有更好的“类药物”性质。on的PROTAC更小、更灵活这些特性使得基于cerebl,OTAC更容易通过肠膜因此比基于VHL的PR。配体来开发研究工具☆★“我们使用VHL▽…,reblon配体来发现化合物但我们真正关注的是使用ce,临床开发将其纳入,ng说”Wa…★■。

  剂量和口服可用性挑战鉴于PROTACs的,另一种降解剂:分子胶一些公司正在集中使用☆▪。接酶的“单价-=”小分子这些是仅结合E3连,点的二价蛋白相反与结合连接酶和靶。一个典型的例子来那度胺就是。

  到E3连接酶上时当一种分子胶附着,面以招募目标蛋白它会改变酶的表,标蛋白的降解从而导致目=■■。如例◇☆■,Ikaros和Aiolos转录因子来那度胺触发cereblon降解,性骨髓瘤的治疗可以用于多发▲-。

  很难理性设计分子分子胶的缺点是,相关靶标进行降解针对选定的疾病。必须反向进行分子胶的发现,以获得所需的表型筛选E3结合分子▪=,白质组进行筛选或针对大型蛋,在降解的蛋白质然后找出它们正。胶以一种主动的方式瞄准一种特定的感兴趣的蛋白质克鲁斯说:“我不认为有一种简单的方法可以使分子。”。多公司但许●◁-,l-Myers Squibb)包括百时美施贵宝(Bristo,gene及其IMiD药物及其分子胶管道在2019年以740亿美元购买了Cel△▽=。

  C发展的另一个瓶颈毒理学是PROTA■□△。和非靶向副作用存在潜在的靶向▲•◇。个蛋白质的意外后果靶向效应包括降解整★☆。合并抑制其功能相比具有完全不同的结果=☆“从组织中去除一种蛋白质与仅仅与之结○◇,王说◆▲-”▷▼○。式不会给您带来不可接受毒性的靶标“您确实需要选择一个通过降解方。选择:敲除目标蛋白必须导致干净的表型”Nurix依靠遗传学进行安全的靶标。

  然当,比仅仅抑制更有效完全去除蛋白质也,制剂不能触及的支架功能因为很多蛋白质具有抑□▲。危险的优势但这是一个•…。这种降解方式非常强大C4的费舍尔说:★◁-“-=△。于任何给定的靶标如果你将其应用▲★,种力量的影响你将看到这□□。降解物吸取了这一教训-▷”C4通过BRD4的,于2018年进入临床该化合物本来及计划□▼▽,7年被放弃但在201。

  司已经明确地发现格雷说:“一些公,降解产物的毒性更大某些激酶抑制剂的。质会产生更严重的后果要么是因为消除蛋白,物的某些非预期靶标要么是因为该化合▽▲○。”

  前目,要是理论上的脱靶的影响主,在关注它们但公司正。其靶标具有极高的特异性PROTAC弹头通常对,制剂更具特异性甚至比给定的抑。白质的弹头相当干净●○“如果你瞄准特定蛋,常有选择性的降解剂你可以得到一个非,王说”。3连接酶端问题出在E▲▼△,D的方式与PROTAC对接因为如果E3以类似IMi,会降解意外底物PROTAC,Ikaros和Aiolos所做的那样就像来那度胺处理后cereblon对▼◆。每一位候选人都没有IMiD活动费舍尔说:“我们在临床上投入的☆□▼。eblon能做什么我们不知道cer,发生在某个组织中也不知道它是否。此因,方面在这★▼,临着风险我们面◁▪=。▪•”

  行了全细胞蛋白质组学研究C4和Arvinas进,s正在降解的蛋白质以检测PROTAC□★,选并不全面但这些筛,还是所使用的细胞系方面无论是在所调查的蛋白质▲▲。织中降解的东西在另一个组织中可能非常不同格雷说:“这种方式确实有些可怕:在一个组,学的角度来考虑这个问题真的必须从临床前毒理●▼•,不会出现在蛋白质组学中一些下游降解物效应可能。□…”

  蛋白质也一定程度受限PROTAC可降解的。 Murphy说:☆…“我通常没有见过很多ProTAC降解膜蛋白的例子降解剂公司Casma Therapeutics的CSO Leon;是PROTAC的正确靶点我的感觉是跨膜蛋白可能不。一个完整的膜蛋白”■▲▷“如果靶点是◆□,西暴露在细胞质中几乎没有任何东,首先抓住它你不可能▲◆□,携带泛素也不可能……△。此因,难以解决的这可能是。”

  聚集的蛋白质也有问题具有扩展重复序列和。说:▼=“15年来Murphy▪●,可以降解易聚集蛋白人们已经知道自噬,白酶体系统更有效并且比泛素-蛋。”。因此★…▽“◆••,同意的话如果你,蛋白酶体降解的靶点这肯定是一组不适合。▲☆”

  酶体和自噬途径降解剂Casma正在开发溶○▲。靶向抗体与触发溶酶体降解的聚糖连接溶酶体靶向嵌合体(LYTACs)将,)将靶配体与自噬降解标签连接自噬靶向嵌合体(AUTACs。

  入了非UPS降解领域几家初创公司最近进。自噬溶酶体途径的公司数量激增Murphy说:▽▲“试图利用,不会被PROTACs降解主要是因为有一系列靶点★▼。也可以降解整个细胞器”劫持自噬的降解物★○★,TACs不同这与PRO…-。解线粒体、过氧化物酶体或脂滴墨菲说▷★★:▷■□“蛋白酶体不可能降▼◁○。◁◇”●○▪。

  然当,临床上取得重大成功如果PROTAC在,司和其他投资者来说不会有多大影响那么开发瓶颈和靶标限制对制药公△▼。这些试验的进展情况格雷说:“这取决于,AC的一个格列卫时刻它将决定这是PROT-…○,并等待一段时间还是将萎靡不振□▪◆。”

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